药物中的元素杂质来源很多，主要是在药物生产或储存过程中产生、添加或无意中引入的物质。由于药物中的元素杂质不能为患者提供任何治疗益处，并可能导致不良反应，还可能对药物的稳定性产生不利影响，因此建立分析评估以减少药物中的元素杂质或允许元素杂质的可接受浓度范围尤为重要。《国际人类药物注册技术协调会议（ICH）Q3D元素杂质指南》提出，应对药物中可能存在的元素杂质进行定性和定量分析和评估，应根据风险评估

　　元素杂质风险评估限制最低元素杂质含量元素杂质的风险评估包括两个方面，包括风险分析和风险评估

　　风险分析

　　首先，识别可能引入元素杂质的来源，并找到将其引入药物的方式，如原料药和辅料生产中添加的催化剂或无机试剂中可能存在的元素杂质，以及与药品接触的生产设备、包装容器等可能引入的元素杂质

　　API有必要了解原料药的生产过程中是否有意添加金属离子，如常用的金属催化剂。一般为Fe、Co、Ni等元素，均为评价元素杂质。用于生产溶剂型原料药的溶剂根据其化学成分分为有机溶剂和无机溶剂。有机溶剂通常为醇、酮、酯、醚、苯、碳氢化合物等。这些溶剂通常不含金属离子，通常不需要评估；供应商应对硫酸、盐酸等无机溶剂进行重金属检测自检，并根据检测结果确认评价。同时，还应注意原料药原料药的影响，并对原料药的合成路线和生产工艺进行评估，以确定是否可能引入元素杂质。需要制定原料中元素杂质的控制策略

　　赋形剂赋形剂在药物处方中占很大比例，因此防止元素杂质进入赋形剂尤其重要。需要确定辅助材料的类型和每种辅助材料中元素杂质的水平，主要参考辅助材料供应商的检验报告标准和企业内部控制检验标准。由于辅料的检验标准主要以《中国药典》和《欧洲药典》为依据，检验项目不一定包括所有待测元素，因此可以通过全元素扫描

　　生产设备检测辅料中的元素杂质含量大多数制药设备由金属材料制成，普通材料中不含1类元素，但涉及一些2a和3类元素，如CO、Ni、Mo、Cr等，其中2a类元素应进行风险评估，其余应根据制剂的给药途径确定。原料药生产工具大多为聚合物材料，如聚乙烯、聚丙烯等，通常不涉及待评价的元素杂质

　　设备和生产工具将元素杂质引入原料药的风险主要来自工艺设备在非正常使用情况下释放的杂质，如磨损、腐蚀和生锈，以及生产过程中与物流直接接触的工艺管道、管件和密封件带入或释放的杂质。因此，设备因素引入的元素杂质的风险评估应基于确认各种设备和主要器具的材料，结合生产过程中使用的溶剂，考虑可能的腐蚀和金属离子携带，以及设备润滑剂引入杂质的风险，管件和密封件

　　包装材料从药品上市到有效期，药品始终与包装材料接触。因此，包装材料中所含的元素杂质可能会通过迁移进入药物，影响药物的稳定性和安全性。一般情况下，该比例常用于注射剂、片剂、口服液等剂型，按材质可分为钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃；金属常用于软膏、气溶胶等的包装；塑料常用于片剂、胶囊和眼药水的包装，按材料可分为高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯等；橡胶通常用作容器的橡胶塞和垫圈，根据材料可分为异戊二烯橡胶、卤化丁基橡胶等。由于有许多包装材料、不同的包装容器和不同的制剂，所含元素应结合特定包装材料的成分和添加剂信息进行评估

　　从容器系统中浸出并引入固定药物的元素杂质的可能性很低，但对于液体和半固体药物，以这种方式引入元素杂质的可能性很高。应验证药品最终包装的兼容性和有效性，以确认重金属残留，并减少引入杂质的可能性

　　生产用水水是制药生产过程中使用最广泛的原料之一。制药工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和无菌注射用水。工艺用水的制备通常采用高压泵、过滤器、离子交换器、去离子装置、软化剂、反渗透、蒸馏水机、储罐管道等设备。事实证明，在药物生产过程中使用符合药典标准的注射用水可以大大降低元素杂质的风险

　　风险评估根据风险分析结果分析各元素杂质的风险水平，确定风险控制的风险类型和关键控制点，测量元素杂质水平，并与主管的PDE进行比较，评估药物中元素杂质的可能性以及是否需要额外控制

　　元素杂质检测方法通常，电感耦合等离子体光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）用于检测元素杂质。这两种方法具有较高的灵敏度和准确度，可以检测药物中残留量较低的元素杂质。它们是目前评价和分析元素杂质的主要检测方法

　　原料药和辅料中的元素杂质可以通过元素扫描来检测，以确定原料药和辅料中的元素杂质水平；可模拟生产设备和包装材料进行萃取，检测萃取液中的元素杂质，评估元素杂质引入风险

　　元素杂质控制ICH Q3D元素杂质指南以已建立PDE的30%作为控制阈值和元素杂质评估标准。如果制剂中所有来源的该元素杂质的总含量始终小于PDE的30%，则意味着当前的控制方法是有效的，对于药物中的高危元素杂质，无需对该元素进行额外控制，可以选择三个连续的商业批次的药物来评估相应元素杂质的存在水平，并制定相应的控制策略。如果检测水平远低于控制阈值，则表明所采取的实施措施是可行的，无需额外控制；如果检测级别高于控制阈值。根据该要素的风险评估，风险项目可以得到相应的控制

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